1876年,出生于湖南省宁乡县杓子冲。
1902年(26岁),遵父命参加科举考试,中了个秀才。
1913年,何叔衡考入湖南公立第四师范,一年后并入公立第一师范,结识了比他年轻17岁的毛泽东,成为挚友。
1918年4月,他与毛泽东等组织成立新民学会,任执行委员长。
1920年,与毛泽东等发起组织俄罗斯研究会,并共同发起成立长沙的共产党早期组织。
1921年7月,出席中共第一次全国代表大会,会后任中共湘区委员会委员。第一次国共合作时期,任国民党湖南省党部执行委员、监察委员。1927年长沙马日事变后,到上海为党创办地下印刷厂等。
1928年6月,赴苏联出席中共六大。9月进入莫斯科中山大学,与徐特立、吴玉章、董必武、林伯渠等编在特别班学习。徐特立曾说,在莫斯科,我们几个年老同志,政治上是跟叔衡同志走的。
1930年7月,回国后,在上海负责全国互济会工作,组织营救被捕同志,将暴露身份的同志转往苏区。
1931年11月,奉命进入中央革命根据地,与毛泽东等参加中央工农民主政府的领导工作。当选为中华苏维埃共和国中央执行委员会委员,任临时中央政府工农检察人民委员、内务人民委员部代部长、临时最高法庭主席等职。
1934年10月,中央红军主力长征后,留在中央革命根据地坚持游击战争。
1935年2月24日,从江西转移福建途中,在长汀突围战斗中壮烈牺牲,时年59岁。